Köszönjük, hogy felkereste a nature.com weboldalt. Az Ön által használt böngészőverzió korlátozott CSS-támogatással rendelkezik. A legjobb élmény érdekében a legújabb böngészőverzió használatát javasoljuk (vagy az Internet Explorer kompatibilitási módjának kikapcsolását). Ezenkívül a folyamatos támogatás biztosítása érdekében ez az oldal nem tartalmaz stílusokat vagy JavaScriptet.
Ez a tanulmány egy rendkívül hatékony módszert mutat be benzoxazolok előállítására katekol, aldehid és ammónium-acetát felhasználásával, etanolban, ZrCl4 katalizátorral végzett kapcsolási reakció révén. Ezzel a módszerrel számos benzoxazolt (59 típus) szintetizáltak sikeresen akár 97%-os hozammal. A megközelítés további előnyei közé tartozik a nagyméretű szintézis és az oxigén oxidálószerként való használata. Az enyhe reakciókörülmények lehetővé teszik a későbbi funkcionalizálást, ami megkönnyíti különféle biológiailag releváns szerkezetű származékok, például β-laktámok és kinolin heterociklusok szintézisét.
Az új szerves szintézismódszerek fejlesztése, amelyek leküzdhetik a nagy értékű vegyületek előállításának korlátait és növelhetik azok sokféleségét (új potenciális alkalmazási területeket nyitva meg), nagy figyelmet keltett mind az akadémiai, mind az ipari szférában1,2. Ezen módszerek magas hatékonysága mellett a fejlesztés alatt álló megközelítések környezetbarát jellege is jelentős előnyt jelent3,4.
A benzoxazolok a heterociklusos vegyületek egy olyan osztályába tartoznak, amelyek gazdag biológiai aktivitásuk miatt nagy figyelmet kaptak. Az ilyen vegyületekről kimutatták, hogy antimikrobiális, neuroprotektív, rákellenes, vírusellenes, antibakteriális, gombaellenes és gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek5,6,7,8,9,10,11. Széles körben használják őket különböző ipari területeken, beleértve a gyógyszeripart, az érzékszerveket, az agrokémiát, a ligandumokat (átmenetifém-katalízishez) és az anyagtudományt12,13,14,15,16,17. Egyedi kémiai tulajdonságaiknak és sokoldalúságuknak köszönhetően a benzoxazolok fontos építőelemeivé váltak számos összetett szerves molekula szintézisének18,19,20. Érdekes módon egyes benzoxazolok fontos természetes termékek és farmakológiailag releváns molekulák, mint például a nakijinol21, a boxazomicin A22, a kalcimicin23, a tafamidisz24, a kabotamicin25 és a neoszalvianén (1A. ábra)26.
(A) Benzoxazol alapú természetes termékek és bioaktív vegyületek példái. (B) Néhány természetes katekolforrás.
A katekolokat széles körben használják számos területen, például a gyógyszeriparban, a kozmetikumokban és az anyagtudományban27,28,29,30,31. A katekolokról kimutatták, hogy antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal is rendelkeznek, így potenciális terápiás jelöltek lehetnek32,33. Ez a tulajdonság vezetett felhasználásukhoz öregedésgátló kozmetikumok és bőrápolási termékek fejlesztésében34,35,36. Továbbá, a katekolokról kimutatták, hogy hatékony prekurzorok a szerves szintézishez (1B. ábra)37,38. Ezen katekolok némelyike ​​széles körben előfordul a természetben. Ezért nyersanyagként vagy kiindulási anyagként való felhasználásuk szerves szintézishez megtestesítheti a zöld kémia „megújuló erőforrások felhasználása” elvét. Számos különböző utat fejlesztettek ki a funkcionalizált benzoxazol-vegyületek előállítására7,39. A katekolok C(aril)-OH kötésének oxidatív funkcionalizálása a benzoxazolok szintézisének egyik legérdekesebb és legújszerűbb megközelítése. Erre a megközelítésre a benzoxazolok szintézisében példák a katekolok reakciói aminokkal40,41,42,43,44, aldehidekkel45,46,47, alkoholokkal (vagy éterekkel)48, valamint ketonokkal, alkénekkel és alkinekkel (2A. ábra)49. Ebben a tanulmányban egy többkomponensű reakciót (MCR) alkalmaztunk katekol, aldehid és ammónium-acetát között a benzoxazolok szintéziséhez (2B. ábra). A reakciót katalitikus mennyiségű ZrCl4-gyel hajtottuk végre etanol oldószerben. Megjegyezzük, hogy a ZrCl4 zöld Lewis-sav katalizátornak tekinthető, kevésbé toxikus vegyület [LD50 (ZrCl4, orálisan patkányoknak) = 1688 mg kg−1], és nem tekinthető erősen toxikusnak50. A cirkónium-katalizátorokat sikeresen alkalmazták katalizátorként különféle szerves vegyületek szintézisében is. Alacsony költségük és vízzel és oxigénnel szembeni nagy stabilitásuk ígéretes katalizátorokká teszi őket a szerves szintézisben51.
A megfelelő reakciókörülmények megtalálása érdekében modellreakcióként a 3,5-di-terc-butilbenzol-1,2-diolt (1a), a 4-metoxibenzaldehidet (2a) és az ammóniumsót (3) választottuk, és a reakciókat különböző Lewis-savak (LA), különböző oldószerek és hőmérsékletek jelenlétében hajtottuk végre a 4a benzoxazol szintézise érdekében (1. táblázat). Katalizátor hiányában nem figyeltünk meg terméket (1. táblázat, 1. bejegyzés). Ezt követően 5 mol% különböző Lewis-savakat, például ZrOCl2·8H2O-t, Zr(NO3)4-et, Zr(SO4)2-t, ZrCl4-et, ZnCl2-t, TiO2-t és MoO3-at teszteltünk katalizátorként EtOH oldószerben, és a ZrCl4-et találtuk a legjobbnak (1. táblázat, 2–8. bejegyzések). A hatékonyság javítása érdekében különböző oldószereket teszteltünk, beleértve a dioxánt, acetonitrilt, etil-acetátot, diklóretánt (DCE), tetrahidrofuránt (THF), dimetil-formamidot (DMF) és dimetil-szulfoxidot (DMSO). Az összes vizsgált oldószer hozama alacsonyabb volt, mint az etanolé (1. táblázat, 9–15. bejegyzések). Más nitrogénforrások (például NH4Cl, NH4CN és (NH4)2SO4) használata az ammónium-acetát helyett nem javította a reakcióhozamot (1. táblázat, 16–18. bejegyzések). További vizsgálatok kimutatták, hogy a 60 °C alatti és feletti hőmérsékletek nem növelték a reakcióhozamot (1. táblázat, 19. és 20. bejegyzés). Amikor a katalizátor töltetét 2, illetve 10 mol%-ra változtattuk, a hozamok 78%, illetve 92% voltak (1. táblázat, 21. és 22. bejegyzés). A hozam csökkent, amikor a reakciót nitrogénatmoszférában végeztük, ami arra utal, hogy a légköri oxigén kulcsszerepet játszhat a reakcióban (1. táblázat, 23. bejegyzés). Az ammónium-acetát mennyiségének növelése nem javította a reakció eredményeit, sőt csökkentette a hozamot (1. táblázat, 24. és 25. bejegyzések). Ezenkívül a katekol mennyiségének növelésével sem figyeltek meg javulást a reakcióhozamban (1. táblázat, 26. bejegyzés).
Az optimális reakciókörülmények meghatározása után a reakció sokoldalúságát és alkalmazhatóságát vizsgálták (3. ábra). Mivel az alkinok és alkének fontos funkciós csoportokkal rendelkeznek a szerves szintézisben, és könnyen tovább derivatizálhatók, számos benzoxazol-származékot szintetizáltak alkénekkel és alkinekkel (4b–4d, 4f–4g). Az 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-karbaldehid aldehid szubsztrátként (4e) történő felhasználásával a hozam elérte a 90%-ot. Ezenkívül magas hozammal szintetizáltak alkil-halogén-szubsztituált benzoxazolokat, amelyek más molekulákkal ligálásra és további derivatizálásra használhatók (4h–4i) 52. A 4-((4-fluor-benzil)oxi)benzaldehid és a 4-(benziloxi)benzaldehid magas hozammal eredményezte a megfelelő 4j és 4k benzoxazolokat. Ezzel a módszerrel sikeresen szintetizáltunk kinolon-molekularészeket tartalmazó benzoxazol-származékokat (4l és 4m)53,54,55. A két alkincsoportot tartalmazó 4n benzoxazolt 84%-os hozammal szintetizáltuk 2,4-szubsztituált benzaldehidekből. Az indol-heterociklust tartalmazó 4o biciklusos vegyületet sikeresen szintetizáltuk optimalizált körülmények között. A 4p vegyületet egy benzonitril-csoporthoz kapcsolt aldehid-szubsztráttal szintetizáltuk, amely hasznos szubsztrát a (4q-4r) szupramolekulák56 előállításához. A módszer alkalmazhatóságának kiemelésére optimalizált körülmények között demonstráltuk a β-laktám-molekularészeket (4q–4r) tartalmazó benzoxazol-molekulák előállítását aldehiddel funkcionalizált β-laktámok, katekol és ammónium-acetát reakcióján keresztül. Ezek a kísérletek azt mutatják, hogy az újonnan kifejlesztett szintetikus megközelítés alkalmazható komplex molekulák késői funkcionalizálására.
A módszer sokoldalúságának és a funkciós csoportokkal szembeni toleranciájának további bemutatására különféle aromás aldehideket vizsgáltunk, beleértve az elektrondonor csoportokat, az elektronszívó csoportokat, a heterociklusos vegyületeket és a policiklusos aromás szénhidrogéneket (4. ábra, 4s–4aag). Például a benzaldehidet 92%-os izolált hozammal alakítottuk át a kívánt termékké (4s). Az elektrondonor csoportokat (beleértve a -Me, izopropil, terc-butil, hidroxil és para-SMe) tartalmazó aromás aldehideket sikeresen átalakítottuk a megfelelő termékekké kiváló hozammal (4t–4x). A szterikusan gátolt aldehid-szubsztrátok jó vagy kiváló hozammal tudtak benzoxazol-termékeket (4y–4aa, 4al) előállítani. A meta-szubsztituált benzaldehidek (4ab, 4ai, 4am) használata lehetővé tette a benzoxazol-termékek magas hozammal történő előállítását. A halogénezett aldehidek, például a (-F, -CF3, -Cl és Br) kielégítő hozammal adták a megfelelő benzoxazolokat (4af, 4ag és 4ai-4an). Az elektronszívó csoportokat (pl. -CN és NO2) tartalmazó aldehidek is jól reagáltak, és magas hozammal eredményezték a kívánt termékeket (4ah és 4ao).
Az a és b aldehidek szintéziséhez használt reakciósorozat. a Reakciókörülmények: Az 1-et (1,0 mmol), 2-t (1,0 mmol), 3-at (1,0 mmol) és ZrCl4-et (5 mol%) EtOH-ban (3 ml) 60 °C-on 6 órán át reagáltattuk. b A hozam megfelel az izolált terméknek.
A policiklusos aromás aldehidek, mint például az 1-naftaldehid, az antracén-9-karboxaldehid és a fenantrén-9-karboxaldehid nagy hozammal tudták előállítani a kívánt 4ap-4ar termékeket. Különböző heterociklusos aromás aldehidek, beleértve a pirrolt, indolt, piridint, furánt és tiofént, jól tolerálták a reakciókörülményeket, és nagy hozammal tudták előállítani a megfelelő termékeket (4as-4az). A megfelelő alifás aldehid felhasználásával a 4aag benzoxazolt 52%-os hozammal állították elő.
Reakciórégió kereskedelmi forgalomban kapható aldehidekkel a, b. a Reakciókörülmények: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) és ZrCl4 (5 mol%) reagáltattunk EtOH-ban (5 ml) 60 °C-on 4 órán át. b A hozam megfelel az izolált terméknek. c A reakciót 80 °C-on 6 órán át végeztük; d A reakciót 100 °C-on 24 órán át végeztük.
A módszer sokoldalúságának és alkalmazhatóságának további illusztrálására különféle szubsztituált katekolokat is teszteltünk. A monoszubsztituált katekolok, mint például a 4-terc-butilbenzol-1,2-diol és a 3-metoxibenzol-1,2-diol jól reagáltak ezzel a protokollal, 89%, 86% és 57%-os hozammal eredményezve a 4aaa–4aac benzoxazolokat. Néhány poliszubsztituált benzoxazolt is sikeresen szintetizáltunk a megfelelő poliszubsztituált katekolok (4aad–4aaf) felhasználásával. Nem kaptunk termékeket, amikor elektronhiányos szubsztituált katekolokat, például 4-nitrobenzol-1,2-diolt és 3,4,5,6-tetrabrómbenzol-1,2-diolt (4aah–4aai) használtunk.
A benzoxazol grammos mennyiségben történő szintézise optimalizált körülmények között sikeresen megvalósult, és a 4f vegyület 85%-os izolált hozammal szintetizálódott (5. ábra).
A 4f benzoxazol grammarányos szintézise. Reakciókörülmények: Az 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) és ZrCl4 (5 mol%) vegyületeket EtOH-ban (25 ml) reagáltattuk 60 °C-on 4 órán át.
Irodalmi adatok alapján egy ésszerű reakciómechanizmust javasoltak a benzoxazolok katekolból, aldehidből és ammónium-acetátból történő szintézisére ZrCl4 katalizátor jelenlétében (6. ábra). A katekol két hidroxilcsoport koordinálásával kelátot képezhet a cirkóniummal, így kialakítva a katalitikus ciklus első magját (I)51. Ebben az esetben a szemikinon rész (II) enol-keto tautomerizációval képződhet az I58 komplexben. A (II) köztitermékben képződő karbonilcsoport látszólag reagál az ammónium-acetáttal, így létrehozva a (III) 47 köztiterméket. Egy másik lehetőség, hogy az aldehid és ammónium-acetát reakciójával képződő imin (III^) reagál a karbonilcsoporttal, így létrehozva az imin-fenol (IV) 59,60 köztiterméket. Ezt követően az (V) köztitermék intramolekuláris ciklizáción mehet keresztül40. Végül az V köztiterméket a légköri oxigénnel oxidálják, így a kívánt 4 termék keletkezik, és felszabadítja a cirkónium komplexet, hogy megkezdődjön a következő ciklus61,62.
Minden reagenst és oldószert kereskedelmi forrásból szereztünk be. Az összes ismert terméket a vizsgált minták spektrális adataival és olvadáspontjaival való összehasonlítással azonosítottuk. Az 1H NMR (400 MHz) és 13C NMR (100 MHz) spektrumokat Brucker Avance DRX műszeren vettük fel. Az olvadáspontokat Büchi B-545 készüléken, nyitott kapillárisban határoztuk meg. Minden reakciót vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) követtünk nyomon szilikagél lemezeken (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Az elemanalízist PerkinElmer 240-B mikroanalizátoron végeztük.
Egy katekol (1,0 mmol), aldehid (1,0 mmol), ammónium-acetát (1,0 mmol) és ZrCl4 (5 mol%) etanolban (3,0 ml) oldott oldatát egymás után kevertettük egy nyitott csőben, olajfürdőben 60 °C-on, levegő alatt, a kívánt ideig. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) követtük nyomon. A reakció befejeződése után a kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A reakcióelegyet EtOAc-val (3 x 5 ml) hígítottuk. Ezután az egyesített szerves rétegeket vízmentes Na2SO4 felett szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Végül a nyers elegyet oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluensként petroléter/EtOAc elegyet használva, így tiszta benzoxazol 4-et kaptunk.
Összefoglalva, kidolgoztunk egy új, enyhe és zöld protokollt benzoxazolok előállítására CN és CO kötések egymást követő kialakításával cirkóniumkatalizátor jelenlétében. Az optimalizált reakciókörülmények között 59 különböző benzoxazolt szintetizáltunk. A reakciókörülmények kompatibilisek a különböző funkciós csoportokkal, és számos bioaktív magot sikeresen szintetizáltunk, ami jelzi a későbbi funkcionalizálásra való nagy potenciált. Ezért kidolgoztunk egy hatékony, egyszerű és praktikus stratégiát különböző benzoxazol-származékok nagyméretű előállítására természetes katekolokból zöld körülmények között, alacsony költségű katalizátorok felhasználásával.
A tanulmány során szerzett vagy elemzett összes adat szerepel ebben a közzétett cikkben és annak kiegészítő információs fájljaiban.
Nicolaou, Kansas City. Szerves szintézis: a természetben található biológiai molekulák másolásának és hasonló molekulák laboratóriumi előállításának művészete és tudománya. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP és munkatársai. Új modern szelektív szerves szintézismódszerek fejlesztése: funkcionalizált molekulák előállítása atomi pontossággal. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN és munkatársai. Zöld kémia: Alapítvány a fenntartható jövőért. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. és munkatársai. Trendek és lehetőségek a szerves szintézisben: a globális kutatási mutatók helyzete és a pontosság, a hatékonyság és a zöld kémia fejlődése. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ és Trost, BM Green, kémiai szintézis. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. és Ozgen-Ozgakar, S. Új benzoxazol-származékok szintézise, ​​molekuláris dokkolása és antibakteriális értékelése. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. és Irfan, A. Benzoxazol-származékok szintetikus átalakításai és biológiai szűrése: áttekintés. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. és Ukarturk, N. Új, antimikrobiálisan aktív, poliszubsztituált benzoxazol-származékok szintézise és szerkezet-aktivitás összefüggései. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. és Yalcin, I. Néhány 2,5,6-szubsztituált benzoxazol-, benzimidazol-, benzotiazol- és oxazolo(4,5-b)piridin-származék szintézise és gátló aktivitásuk a HIV-1 reverz transzkriptázzal szemben. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. és munkatársai. Néhány új benzoxazol-származék szintézise és rákellenes aktivitásuk vizsgálata. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM és munkatársai. Néhány új benzoxazol-származékot szintetizáltak rákellenes, HIV-1-ellenes és antibakteriális szerként. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS és Bunch, L. Benzoxazolok és oxazolopiridinek alkalmazása az orvoskémiai kutatásokban. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D. és munkatársai. Új, benzoxazolil-alapú fluoreszcens makrociklusos kemoszenzor Zn2+ és Cd2+ optikai detektálására. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan és munkatársai. Előrehaladás a benzotiazol és benzoxazol származékok növényvédőszer-fejlesztésben való felhasználásának vizsgálatában. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. és munkatársai. Két Cu(I) komplex előállítása különböző N-heterociklusos benzoxazol ligandumokkal: szintézis, szerkezet és fluoreszcencia tulajdonságok. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM és Muldoon, MJ: A sztirol hidrogén-peroxiddal történő katalitikus oxidációjának mechanizmusa kationos palládium(II) komplexek jelenlétében. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, és Ishida, H. Benzoxazol gyanták: Intelligens benzoxazin gyantákból származó hőre keményedő polimerek új osztálya. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. és Maiti, D. C2-funkcionalizált 1,3-benzoxazolok szintézise átmenetifém-katalizált C–H aktivációs megközelítéssel. Kémia – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. és munkatársai: A benzoxazol vázat tartalmazó farmakológiailag aktív vegyületek fejlesztésének legújabb eredményei. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK és Yeung, KY. A benzoxazol gyógyszer jelenlegi fejlesztési állapotának szabadalmi áttekintése. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB és munkatársai. Szeszkviterpenoid benzoxazolok és szeszkviterpenoid kinonok a Dactylospongia elegans tengeri szivacsból. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, és Kakisawa, H. Az új antibiotikumok, a boxazomicinek a, B és CJ szerkezeti képletei. Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND és Occolowitz, JL. Az A23187 kétértékű kationos ionofor szerkezete. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. és munkatársai. Tafamidisz: első osztályú transztiretin stabilizátor a transztiretin amiloid kardiomiopátia kezelésére. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. és Prabakar, K. Streptomyces extrém környezeti körülmények között: Új antimikrobiális és rákellenes gyógyszerek lehetséges forrása? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. és Sasmal, S. Benzoxazol alkaloidok: előfordulás, kémia és biológia. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z. és munkatársai. Bionikus víz alatti kötés és igény szerinti ragasztó eltávolítása. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM és Messersmith, PB: Kagylók által inspirált felületkémia multifunkcionális bevonatokhoz. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. és Wojtczak, A. Egy új Cu(II) komplex redoxpotenciáljának és katalitikus aktivitásának hangolása O-iminobenzoszemikinon elektrontároló ligandumként történő felhasználásával. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL és Serra, G. A dopamin szerepe az antidepresszánsok hatásmechanizmusában. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).